El Parque Nacional San Guillermo pertenece a las eco-regiones puna y Andes centrales Aparece en forma marginal el monte de sierras y bolsones. La eco-región puna se caracterizada por cuencas endorreicas con altitudes superiores a 3.000 m. El clima es frío y seco, y con gran amplitud térmica. Las precipitaciones varían desde 400 mm al N, hasta entre 100 y 200 mm a Sur. Los suelos de textura variable y con escaso desarrollo. Su vegetación se caracteriza por la estepa arbustiva en matas dispersas.
Ubicado dentro de muestras representativas de la puna y de los Andes Centrales, allí donde se encuentra un gran numero de las demostraciones de los primeros habitantes de la Cordillera central. Este Parque constituye, junto a la vecina Reserva Provincial San Guillermo, la Reserva de la Biosfera San Guillermo.
Con la creación de la Reserva Provincial San Guillermo, una parte de la cual constituye hoy el Parque Nacional, las poblaciones de vicuñas se fueron recuperando en forma notable: se llegaron a censar más de 7.000 individuos, junto a unos 5.000 guanacos. Se trata de la mayor concentración de vicuñas de la Argentina. Ambos camélidos son herbívoros adaptados a la rigurosidad de estos desiertos de altura. Tienen almohadillas en sus patas que disminuyen el efecto erosivo del pisoteo y la conformación de su dentadura les permiten cortar los pastos sin arrancarlos, lo cual posibilita su rebrote.
En cuanto a relieve, este Parque no difiere demasiado del Parque Nacional El Leoncito. Si bien éste está ubicado al sur de la provincia de San Juan y el primero en el norte, la conformación geomorfológica de la provincia es similar en todo su espacio. Es un territorio casi totalmente montañoso, con elevaciones que corresponden a tres formaciones geológicas distintas: el sistema de las Sierras Pampeanas, el de la Precordillera de La Rioja, San Juan y Mendoza y el de la Cordillera Central o Del Límite.
Su parte occidental está dominada por las elevaciones de los Andes, con muchos cerros que superan los 4.000 m; hacia el este se extienden los cordones montañosos de la Cordillera Frontal y de la citada precordillera, compuesta por las sierras de Talacasto, Villicún y Alta y Chica del Zonda, que están separadas de la Cordillera Frontal por los valles de Iglesia, Rodeo, Calingasta y Barreal.
En la parte oriental hay montañas pertenecientes al sistema de las Sierras Pampeanas, como Valle Fértil y de la Huerta, circundadas por pequeñas llanuras muy áridas denominadas travesías.
El paisaje es variado: se divisan altas montañas con sus crestas emblanquecidas por las nieves eternas, elevaciones en cuyas pendientes abruptas aparecen rocas con un imponente aspecto de paredones inexpugnables, y espacios abiertos de gran amplitud, como los Llanos de San Guillermo.
Este Parque Nacional de reciente creación no cuenta con infraestructura para recibir al visitante. Además, la inaccesibilidad del área -entre otros factores- dificulta el uso turístico de la zona, a la que sólo se puede llegar con camionetas especiales (todo terreno) o las llamadas “guanaqueras”, que son extraños vehículos armados localmente con elementos de gran resistencia para sortear las dificultades del terreno.
Para ingresar al área se requiere una autorización especial de los guardaparques nacionales destinados en el lugar, y sólo se permiten recorridos guiados por este personal. La fotografía y la filmación son atractivos muy grandes, dado que pueden realizarse avistajes de pumas con mayor facilidad que en otras reservas o parques. Lo mismo ocurre con el cóndor, que muestra su asombrosa maestría en el arte de volar. A medida que trascurra el tiempo se irán construyendo caminos más transitables y una infraestructura mínima para facilitar la concurrencia de visitantes.